Developmental Toxicity of Perfluorohexane Sulfonate (PFHxS) - Effects on the Immune and Thyroid Hormone Systems
In: Ramhøj , L 2018 , Developmental Toxicity of Perfluorohexane Sulfonate (PFHxS) - Effects on the Immune and Thyroid Hormone Systems . Technical University of Denmark , Kgs. Lyngby, Denmark .
Både immun- og thyreoideahormon-systemerne er vigtige for human fysiologi og sundhed. Fra tidligt i fosterstadiet er de også vigtige for en normal udvikling, men samtidigt yderst sårbare over for påvirkning fra kemikalier. Hvis der sker forstyrrelser under udviklingen kan begge systemer blive påvirkede, og det kan blandt andet have negative konsekvenser for immunfunktionen, adfærd og kognitive evner senere i livet. De rette niveauer af thyreoideahormonerne er afgørende for hjernens udvikling, og mange studier har vist sammenhænge mellem lave thyroxin(T4)-niveauer i gravide og skadelige effekter på deres børns adfærd og intelligenskvotient (IQ). Poly-og perfluorerede stoffer (PFAS) er blevet kædet sammen med immuntoksicitet og thyreoideahormonforstyrrelser. Stofferne udgør en potentiel sundhedsrisiko for mennesker, da de findes overalt i miljøet, er persistente, og menneskers udsættelse for stofferne er universel. På trods af dette, er der stadig adskillige PFASer, hvis toksicitet er stort set ukendt. Det gælder også perfluorhexansulfonat (PFHxS). Dette PhD-projekt har derfor haft til formål, ved hjælp af rotteforsøg, at undersøge PFHxSs toksiske effekter på udviklingen, med et særligt fokus på effekter i reproduktions-, thyreoideahormon- og immunsystemet. Derudover blev PFHxS undersøgt for kombinationseffekter ved at udsætte rotterne for både PFHxS og en blanding af 12 hormonforstyrrende kemikalier, som er repræsentative for, hvad mennesker udsættes for i dagligdagen. Studierne viste, at udsættelse for PFHxS i kombination med blandingen af miljøkemikalier førte til øget toksicitet af PFHxS for nogle effekter, og at PFHxS og blandingen af miljøkemikalier kunne potentiere effekten af hinanden. Dette indikerer, at den nuværende europæiske metode til regulering af kemikalier, hvor risikovurdering foretages for et kemikalie ad gangen, kan undervurdere risikoen for mennesker, som jo i dagligdagen udsættes for en kompleks blanding af kemikalier. Det vigtigste fund i de udførte dyrestudier var at PFHxS nedsatte niveauet af thyreoideahormoner hos både mødre og unger. Der sås ikke nogen tydelig aktivering af hormonaksens feed-back mekanismer. Der var ikke nogen klar sammenhæng mellem de nedsatte thyreoideahormonniveauer under udviklingen og adfærdseffekter i ungerne, men ud fra litteraturen tyder det på, at de anvendte tests er ufølsomme over for ændret hjerneudvikling der er opstået som konsekvens af thyreoideahormonforstyrrelser under udviklingen. Hos gravide kvinder ses mindre nedsættelser i T4 niveauerne imidlertid at have en effekt på komplekse funktionelle parametre som sprogudvikling og IQ hos deres børn, hvilket jo ikke kan måles i rotter. For at kunne beskytte hjerneudviklingen hos mennesker er der derfor et stort behov for udvikling af nye testmetoder, så man i dyreforsøg kan måle effekter på hjerneudviklingen som følge af påvirkning af thyreoidea-hormonsystemet. Der er især et behov for tests som er følsomme overfor moderate nedsættelser i thyreoideahormonniveauet (T4 reduktion<50%). Sådanne tests er helt nødvendige, fordi brugen af hormonforstyrrende kemikalier reguleres på baggrund af anerkendte tests, der påviseligt har ført til skadelige effekter i dyr. Indtil sådanne tests for skadelige effekter i forsøgsdyr er udviklet, kan et kompromis for at beskytte hjerneudvikling hos mennesker være, at anse nedsættelse af T4-niveauet som en skadelig effekt i sig selv. I vores studie viste udsættelse for PFHxS begrænsede effekter på immunsystemet. Men et ikke optimalt studiedesign forhindrede desværre, at der kunne drages konklusioner på især de funktionelle parametre, som i teorien skulle være de mest følsomme indikatorer for immunfunktionen. Ved den højest undersøgte dosis tydede det på, at udsættelse for PFHxS nedsatte vægten af immunorganer, men dette kunne ikke bekræftes i det store forsøg, som blev udført med lavere doser. Derfor vil yderligere studier af PFHxS's mulige immuntoksicitet være nødvendige. ; Both the immune and the thyroid hormone systems are integral to human physiology and health. They are also important for normal development from early in fetal life, but simultaneously vulnerable to chemical exposures and disruption during fetal and early postnatal life. If disrupted during development, both systems can become compromised leading to negative consequences later in life. This includes effects on immune function, neurobehavior and cognitive abilities. In fact, since thyroid hormones are crucial for brain development there are correlations between low maternal serum thyroxine (T4) levels and subsequent adverse effects on child neurobehavior and intelligence quotient (IQ). Poly- and perfluoroalkylic substances (PFAS) are compounds linked to immunotoxicity and thyroid hormone disruption. They are ubiquitous and persistent in the environment and human exposure is universal, hence a potential risk to human health. Yet the toxicity potential of several PFASs, including perfluorohexane sulfonate (PFHxS), remains largely unknown. This PhD project therefore aimed at investigating the developmental toxicity of PFHxS, with an emphasis on the reproductive, the thyroid hormone and the immune systems. PFHxS toxicity was further investigated in combination with exposure to a human-relevant mixture of 12 endocrine disrupting chemicals. These studies showed that, for some endpoints, there was increased sensitivity to PFHxS exposure when it was combined with the mixture and that PFHxS and the mixture could potentiate the effect of each other. This indicates that the current European approach for regulating chemicals, relying on risk assessment of one chemical at a time, may underestimate the risk to humans who are exposed to a multitude of chemicals on a daily basis. The main finding in these studies was that PFHxS reduced maternal and offspring thyroid hormone levels. This happened without apparent activation of the compensatory feedback responses. We were not able to correlate the decreased thyroid hormone levels to behavioral effects in the offspring, but the literature suggests that the employed tests are insensitive measures of altered brain development due to developmental thyroid hormone reductions. In humans, however, even smaller reductions in thyroid hormone levels during development, may affect complex functional parameters as language development and IQ, endpoints which are not measurable in rodents. Hence, in order to protect human brain development there is a strong need for development of new test methods for identification of adverse effects on brain development due to disruption of the thyroid hormone system. Preferably, these would include assays that are sensitive to more moderate reductions of thyroid hormone levels (reduction in T4<50%). Such tests are necessary because the legislative framework for regulating the use of chemicals relies on assays showing downstream adverse outcomes. Until a suitable test for adverse effects due to developmental thyroid hormone disruption has been identified, a compromise designed to protect human cognition could be to regard decreased serum T4 as an adverse outcome in itself. PFHxS exposure had limited effects on the immune system in our study; however, a faulty study design impedes conclusions on especially functional immune endpoints, which in theory should be the most sensitive measure of immune competence. At the highest tested dose, PFHxS may reduce immune organ weights, but this could not be replicated in the larger study that investigated lower doses. Hence, further studies of immunotoxicity of PFHxS are warranted.
